Caffeine increases Nr1i3 expression and potentiates the effects of its ligand, TCPOBOP, in mice liver / A cafeína aumenta a expressão Nr1i3 e potencializa os efeitos do seu ligando, TCPOBOP, em fígado de camundongos

Caffeine is one of the world's most consumed substances. It is present in coffee, green tea and guarana, among others. The xenobiotic-sensing nuclear receptor subfamily 1, group I, member 3 (Nr1i3), also known as the Constitutive Androstane Receptor (Car) is a key regulator of drug metabolism and excretion. No consistent description of caffeine effects on this receptor has been described. Thus, to unravel the effects of caffeine on this receptor, we performed experiments in mice. First, C57Bl/6 mice that were treated daily with caffeine (50 mg/kg) for 15 days presented a slight but significant increase in Nr1i3 and Cyp2b10 gene expression. A second experiment was then performed to verify the effects of caffeine on TCPOBOP (1,4-bis-[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene, 3,3′,5,5′-tetrachloro-1,4-bis(pyridyloxy)benzene), the most potent agonist known for mice Nr1i3. Interestingly, caffeine potentiated TCPOBOP pleiotropic effects in mice liver, such as hepatomegaly, hepatotoxicity, hepatocyte proliferation and loss of cell-to-cell communication through gap junctions. In addition, caffeine plus TCPOBOP treatment increased liver gene expression of Nr1i3 and Cyp2b10 comparing with only caffeine or TCPOBOP treatments. Together, these results indicate that caffeine increases the expression of Nr1i3 in mice liver, although at this point it is not possible to determine if Nr1i3 directly or indirectly mediates this effect...

A cafeína é uma das substâncias mais consumidas mundialmente, estando presente no café, chá-verde e guaraná, entre outros. O receptor sensor de xenobióticos Receptor Nuclear subfamília 1, grupo I, membro 3 (Nr1i3, mais conhecido como Androstano Consititutivo - Car) é um regulador chave da biotransformação e excreção de substâncias e nenhuma descrição consistente dos efeitos da cafeína sobre este receptor foi feita. Então, para avaliar os efeitos da cafeína sobre este receptor, realizamos experimentos em camundongos. Primeiramente, camundongos C57/Bl/6 foram tratados diariamente com cafeína (50 mg/kg) por 15 dias e apresentaram um leve, mas significativo, aumento na expressão do Car e do seu gene alvo Cyp2b10. Assim, um segundo experimento foi realizado para verificar os efeitos da cafeína sobre o TCPOBOP (1,4-bis-[2-(3,5-dicloropiridiloxi)]benzeno,3,3′,5,5′-tetracloro-1,4-bis(piridiloxi)benzeno), o mais potente agonista do Nr1i3 de camundongos conhecido. Interessantemente, a cafeína potencializou os efeitos pleiotrópicos do TCPOBOP no fígado dos camundongos, como hepatomegalia, hepatotoxicidade, proliferação celular e perda da comunicação intercelular por junções do tipo gap. Os camundongos tratados com cafeína e TCPOBOP apresentaram maior expressão gênica de Nr1i3 e Cyp2b10, quando comparados aos camundongos tratados apenas com cafeína ou TCPOBOP. Juntos, nossos resultados indicam que a cafeína aumenta a expressão do receptor CAR em fígados de camundongos C57/Bl/6, porém nesta etapa ainda não é possível afirmar se estes efeitos são direta ou indiretamente mediados pelo Nr1i3...

Fitoterápicos e potenciais interações medicamentosas na terapia do câncer / Possible herb-drug interactions in cancer treatment

Cancer treatment has been considered one of the most challenging problems of modern medicine. From the moment that the primary tumor metastasizes through the body, the prognoses turns to poor and the chemotherapy is considered the main choice of treatment in this stage. One positive point of chemotherapy is the access to the majority of metastasis. Yet, it presents several disadvantages frequently related to adverse effects, since a great number of chemotherapeutic drugs present a low therapeutic dosage, generally close to the toxic dose. On the other hand, several natural products have emerged to treat cancer, increasing their consumption in the western world. Although some plants have demonstrated antitumoral effects in preclinical models, one key problem is when these plants are consumed together with the prescribed conventional chemotherapy, possibly leading to herb-drug interactions. Our goal here is to alert that arbitrary or even prescribed consumption of these herb-based substances along with conventional chemotherapeutic drugs might generate herb-drug interactions, increasing the side-effects, toxicity or even decreasing the antineoplastic effect. We will discuss important topics, as the role of the xenobiotic receptors. At last, we review the published data concerning the most consumed medicinal plants used in Brazil and their potential for herb-drug interactions.

Atualmente o tratamento dos cânceres, em sua grande maioria, é considerado como um dos problemas mais desafiadores da medicina. A partir do momento que a neoplasia primária metastatiza pelo corpo do hospedeiro o prognóstico se torna extremamente ruim, sendo a quimioterapia antineoplásica a principal forma de tratamento neste estágio. Uma vantagem deste tratamento é o de atingir as metástases disseminadas pelo corpo. Entretanto, há desvantagens importantes a serem consideradas principalmente aquelas relacionadas aos seus efeitos colaterais, pois em sua grande maioria estes medicamentos apresentam baixo índice terapêutico, ou seja, dose terapêutica muito próxima a dose tóxica. Por outro lado, vários fitoterápicos têm surgido com opropósito de tratar câncer, aumentando seu consumo no mundo ocidental. Embora algumas destas plantas tenham apresentado efeitos antineoplásicos em estudos pré-clínicos, é importante ressaltar que quando consumidas simultaneamente com os medicamentos convencionais prescritos podem causar intoxicações devido à interações medicamentosas. Desta maneira, o objetivo desta revisão é alertar que o consumo destas formulações à base de plantas em conjunto com quimioterápicos antineoplásicos pode acarretar em interações medicamentosas, aumentando assim os efeitos colaterais, a toxicidade ou até mesmo diminuindo a eficácia do tratamento. Serão discutidos tópicos importantes sobre o tema, como o papel de receptores xeno-sensores e por fim uma breve revisão sobre as informações já publicadas, referentes aos principais fitoterápicos utilizados no Brasil no que concer e às interações medicamentosas.